一、制粒技術(shù)概念

制粒（granulation)技術(shù)：把粉末、熔融液、水溶液等狀態(tài)的物料加工制成一定形狀與大小的粒狀物的技術(shù)。

制粒的目的：

①改善流動(dòng)性，便于分裝、壓片；

②防止各成分因粒度密度差異出現(xiàn)離析現(xiàn)象；

③防止粉塵飛揚(yáng)及器壁上的粘附；

④調(diào)整堆密度，改善溶解性能；

⑤改善片劑生產(chǎn)中壓力傳遞的均勻性；

⑥便于服用，方便攜帶，提高商品價(jià)值。

制粒方法：濕法制粒、干法制粒、一步制粒、噴霧制粒，其中濕法制粒應(yīng)用最多。

制粒技術(shù)的應(yīng)用：在固體制劑，特別在顆粒劑、片劑中應(yīng)用最為廣泛。

二、制粒方法

（一）濕法制粒發(fā)

濕法制粒：在藥物粉末中加入粘合劑或潤濕劑先制成軟材，過篩而制成濕顆粒，濕顆粒干燥后再經(jīng)過整粒而得。濕法制成的顆粒具有表面改性較好、外形美觀、耐磨性較強(qiáng)、壓縮成形性好等優(yōu)點(diǎn)，在醫(yī)藥工業(yè)中應(yīng)用最為廣泛。濕法制粒機(jī)理：首先是粘合劑中的液體將藥物粉末表面潤濕，使粉粒間產(chǎn)生粘著力，然后在液體架橋與外加機(jī)械力的作用下制成一定形狀和大小的顆粒，經(jīng)干燥后最終以固體橋的形式固結(jié)。濕法制粒主要包括制軟材、制濕顆粒、濕顆粒干燥及整粒等過程。

1、制軟材：將按處方稱量好的原輔料細(xì)粉混勻，加入適量的潤濕劑或粘合劑混勻即成軟材。制軟材應(yīng)注意的問題：

（1）粘合劑的種類與用量要根據(jù)物料的性質(zhì)而定；

（2）加入粘合劑的濃度與攪拌時(shí)間，要根椐不同品種靈活掌握；

（3）軟材質(zhì)量。由于原輔料的差異，很難定出統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，一般憑經(jīng)驗(yàn)掌握，用手捏緊能成團(tuán)塊，手指輕壓又能散裂得開。

（4）濕攪時(shí)間的長短對顆粒的軟材有很大關(guān)系，濕混合時(shí)間越長，則粘性越大，制成的顆粒就越硬。

2、制濕顆粒：使軟材通過篩網(wǎng)而成顆粒。顆粒由篩孔落下如成長條狀時(shí)，表明軟材過濕，濕合劑或潤濕劑過多。相反若軟材通過篩孔后呈粉狀，表明軟材過干，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整。常用設(shè)備為搖擺式顆粒機(jī)、高速混合制粒機(jī)，篩網(wǎng)有尼龍絲、鍍鋅鐵絲、不銹鋼、板塊四種篩網(wǎng)。

3、濕顆粒干燥：過篩制得的濕顆粒應(yīng)立即干燥，以免結(jié)塊或受壓變形（可采用不銹鋼盤將制好的濕顆粒攤開放置并不時(shí)翻動(dòng)以解決濕顆粒存放結(jié)塊及變形問題）。干燥溫度：由原料的性質(zhì)而定，一般為50-60℃；一些對濕、熱穩(wěn)定的藥物，干燥溫度可適當(dāng)增高到80-100℃。干燥程度：通過測定含水量進(jìn)行控制。顆粒劑要求顆粒的含水量不得超過2%；片劑顆粒根據(jù)每一個(gè)具體品種的不同而保留適當(dāng)?shù)乃?，一般?%左右。干燥設(shè)備：常用的有箱式（如烘房、烘箱）干燥、沸騰干燥、微波干燥或遠(yuǎn)紅外干燥等加熱干燥設(shè)備。

4、整粒：濕顆粒干燥后需過篩整粒以將結(jié)成塊的粒破碎開，以達(dá)到顆粒劑的粒度要求或片劑的壓片要求。

（1）顆粒劑：可用比制濕顆粒所用篩網(wǎng)目數(shù)小且在10目（1號篩）以內(nèi)的篩網(wǎng)，把不能通過篩孔的部分進(jìn)行適當(dāng)解碎，然后再按照粒度要求，按粒度規(guī)格的下限，過60目或80目（5號篩），進(jìn)行分級，取10-80目之間的顆粒；

（2）片劑：顆?？捎帽戎茲耦w粒所用篩網(wǎng)目數(shù)大的篩網(wǎng)。

5、空白顆粒法：對濕、熱不穩(wěn)定而劑量又較小的藥物，可將輔粒以及其它對濕熱穩(wěn)定的藥物先用濕法制粒，干燥并整粒后，再將不耐濕熱的藥物與顆?；旌暇鶆?。將僅用輔粒制成干顆粒，再將藥物與顆?；旌虾螅▔浩蚍盅b）的方法稱為空白顆粒法。

（二）一步制粒

一步制粒：將原輔料混合，噴加粘合劑攪拌，使粘合劑呈霧狀與原輔料相遇使之成粒，同時(shí)進(jìn)行干燥等操作步驟連在一起在一臺(tái)設(shè)備中完成故稱一步制粒法，又稱流化噴霧制粒。特點(diǎn)：在一臺(tái)設(shè)備內(nèi)進(jìn)行混合、制粒、干燥，還可包衣，操作簡單、節(jié)約時(shí)間、勞動(dòng)強(qiáng)度低，制得的顆粒粒密度小、粒度均勻，流動(dòng)性、壓縮成形性好，但顆粒強(qiáng)度小。

（三）噴霧制粒

噴霧制粒：將原、輔料與粘合劑混合，不斷攪拌制成含固體量約為50%-60%的藥物溶液或混懸液，再用泵通過高壓噴霧器噴霧于干燥室內(nèi)的熱氣流中，使水分迅速蒸發(fā)以直接制成球形干燥細(xì)顆粒的方法。特點(diǎn)：由液體直接得到固體粉狀顆粒，霧滴比表面積大，熱風(fēng)溫度高，干燥速度非常快，顆粒的受熱時(shí)間極短，干燥物料的溫度相對較低，適合于熱敏性物料的處理。缺點(diǎn)：設(shè)備費(fèi)用高、能量消耗大、操作費(fèi)用高。近年來在抗生素粉針的生產(chǎn)、微型膠囊的制備、固體分散體的研究以及中藥提取液的干燥中都利用了噴霧干燥制粒技術(shù)。

（四）干法制粒

可分為重壓法和滾壓法。重壓法：又稱大片法，系將固體粉末先在重型壓片機(jī)上壓成直徑為20-25mm的胚片，再破碎成所需大小的顆粒。滾壓法：系利用滾壓機(jī)將藥物粉末滾壓成片狀物，通過顆粒機(jī)破碎成一定大小的顆粒。干法制粒特點(diǎn)：常用于熱敏性物料、遇水不穩(wěn)定的藥物及壓縮易成形的藥物，方法簡單、省工省時(shí)。但應(yīng)注意壓縮可能引起的晶型轉(zhuǎn)變及活性降低等。

（五）中藥制粒

中藥制粒：一般多用濕法制粒。

1、藥材細(xì)粉制粒：當(dāng)配方的劑量不大時(shí)，可將藥材磨成100目以上的細(xì)粉末，加入適宜的潤濕劑或粘合劑制軟材，過篩制粒。

2、藥材稠浸膏與藥材細(xì)粉末混合制粒：將部分藥材制成稠浸膏，另一部分藥材磨成細(xì)粉末，兩者混合制成軟材，過篩制粒并干燥。本法可用藥材的稠膏代替粘合劑，有利于減少片積體積，應(yīng)用較多。如僅用稠膏為粘合劑時(shí)其粘結(jié)力不足時(shí)，可加入其它粘合劑。

3、干浸膏制粒：將配方中的藥材（除含揮發(fā)性成分的藥材外）均經(jīng)提取并制成干浸膏。將干浸膏碾碎成顆粒；或?qū)⒏山嗄コ杉?xì)粉末后再加入適宜的潤濕劑（如適宜濃度的乙醇）制成軟材后，制成顆粒。

三、影響濕法制粒的因素

1、原輔料性質(zhì)

（1）粉末細(xì)、質(zhì)地疏松，干燥及粘性較差，在水中溶解度?。贿x用粘性較強(qiáng)的粘合劑，且粘合劑的用量要多些。

（2）在水中溶解度大，原輔料本身粘性較強(qiáng)；選用潤濕劑或粘性較小的粘合劑，且粘合劑的用量相對要少些。

（3）對濕敏感，易水解；不能選用水作為粘合劑的溶劑，選用無水乙醇或其它有機(jī)溶媒作粘合劑的溶劑。

（4）對熱敏感，易分解；盡量不選用水作為粘合劑的溶劑，選用一定溶度的乙醇作粘合劑的溶劑，以減少顆粒干燥的時(shí)間和降低干燥溫度。

（5）對濕、熱穩(wěn)定；選用成本較低的水作為粘合劑的溶劑。

2、潤濕劑和粘合劑

潤濕劑（moistening agents）：使物料潤濕以產(chǎn)生足夠強(qiáng)度的粘性以利于制成顆粒的液體。潤濕劑本身無粘性或粘性不強(qiáng)，但可潤濕物料并誘發(fā)物料本身的粘性，使之能聚結(jié)成軟材并制成顆粒。如：蒸餾水、乙醇。粘合劑（adhesives):能使無粘性或粘性較小的物料聚集粘結(jié)成顆粒或壓縮成型的具粘性的固體粉末或粘稠液體。如聚維酮（PVP）、羥丙甲纖維素（HPMC）、羧甲纖維素鈉（CMC-Na）、糖漿等。

粘合劑的選擇與哪些因素有關(guān)？

①與原輔料本身的性質(zhì)有關(guān)：如原料粉末細(xì)，質(zhì)地疏松，在水中溶解度小，原料本身粘性差，粘合劑的用量要多些。反之，用量少些。

②對濕熱不穩(wěn)定的藥物，考慮粘合劑及粘合劑的溶媒。選用無水、干燥溫度低的粘合劑及其溶媒。

③與混合時(shí)間有關(guān)：在制軟材時(shí)混合時(shí)間起長，軟材的粘性起大，制出的顆粒越硬。

④與粘合劑濃度有關(guān)：在其它工藝條件不變的情況下，粘合劑濃度越大制出的顆粒越硬。

⑤當(dāng)輔料在處方中的用量占80%以上時(shí)，在不影響主藥性質(zhì)的前提下，應(yīng)重點(diǎn)考慮輔料的特性來選用粘合劑。如用蔗糖作輔料，其用量達(dá)到80%以上時(shí)，就要考慮到“蔗糖遇水粘性變較強(qiáng)”的特性，選用非水溶媒來溶解粘合劑（只溶于水不溶于有機(jī)溶媒的粘合劑就不適用） ，降低顆粒之間的粘性，相對增強(qiáng)顆粒內(nèi)部人的粘性。舉例：阿奇霉素顆粒劑：處方中蔗糖的比例超過80%，用95%乙醇配制5%PVPK30作粘合劑制粒時(shí)的成粒性比用20%乙醇配制5%PVPK30作粘合劑制粒時(shí)的效果好，前者一次性成?？蛇_(dá)90%，后者一次性成粒只有50%。

⑥同一粘合劑，選用不同溶媒時(shí)其粘性和制粒效果不一樣。

⑦對于粘性過強(qiáng)的物料，可采用“先加乙醇潤濕分散、再加粘合劑”的方法使制粒時(shí)成粒效果更好。如：在再林顆粒劑、阿奇霉素顆粒中就采用此方法，效果較好。

⑧根據(jù)原輔料性質(zhì)，可采用兩種粘合劑制粒。如：在再林顆粒劑中采用“先加乙醇潤濕分散、再加CMC-Na粘合劑、最后加糖漿”進(jìn)行制粒。

3、制粒攪切時(shí)間

制軟材時(shí)攪切時(shí)間應(yīng)適度掌握，一般憑經(jīng)驗(yàn)掌握，用手捏緊能成團(tuán)塊而不粘手，手指輕壓又能散裂得開。攪切時(shí)間長，粘性過強(qiáng)，制粒困難；攪切時(shí)間短，粘性不強(qiáng)，成粒性不好。

4、篩網(wǎng)

（1） 尼龍絲篩網(wǎng)：不影響藥物的穩(wěn)定性、有彈性，適用于“濕而不太粘但成粒好”的軟材制顆粒。當(dāng)軟材較粘時(shí)，過篩慢，軟材經(jīng)反復(fù)搓、拌，制成的顆粒的硬度較大，尼龍篩網(wǎng)易斷。

（2）鍍鋅鐵絲篩網(wǎng)：可用于較粘的軟材制顆粒，但易有金屬屑（斷的鐵絲）帶入顆粒，還可能影響某些藥物的穩(wěn)定性?？稍谠O(shè)備的關(guān)鍵位置加裝磁鐵吸附斷的鐵絲，效果也不錯(cuò)。

（3）不銹鋼篩網(wǎng)：質(zhì)量好的純的不銹鋼篩網(wǎng)制粒效果較好，但易有斷的不銹鋼絲帶入顆粒，且不能用磁鐵吸附。

5、干燥劑干燥設(shè)備

干燥是通過氣化，使?jié)裎锪现兴莩サ倪^程。

（1）濕顆粒的干燥過程

系指水份從濕物料內(nèi)部借擴(kuò)散作用達(dá)到表面，使物料表面受熱氣化、蒸發(fā)。表面水份蒸發(fā)后，內(nèi)部水份通過顆粒內(nèi)部的濕度差向表面擴(kuò)散，繼續(xù)在表面蒸發(fā)，以達(dá)到干燥的目的。

（2）濕顆粒在干燥過程中應(yīng)注意的問題

A、濕顆粒應(yīng)盡快干燥，否則，易造成濕顆粒變形，結(jié)塊或變質(zhì)。

B、以稀醇制粒并易水解的藥物，更應(yīng)盡快干燥。因放久后醇揮發(fā)、水份相應(yīng)增高，使藥物水解加速。

C、嚴(yán)格控制顆粒的干燥速度。干燥速度取決于外界條件及顆粒內(nèi)部液體向表面擴(kuò)散的難易。外界條件有空氣的濕度、溫度、流動(dòng)情況及物料的分散程度。

D、干燥過程中溫度應(yīng)逐漸升高，否則顆粒表面干燥后結(jié)成一層硬膜，而影響內(nèi)部水分的蒸發(fā)。

E、如顆粒中含有糖粉和淀粉，溫度突然升高可使糖熔化、淀粉糊化影響片劑的崩解。

（3）干燥設(shè)備

A、廂式干燥器：在干燥器內(nèi)設(shè)置多層支架，在支架上放置物料盤，空氣經(jīng)預(yù)熱器加熱后進(jìn)入干燥室內(nèi)，以水平方向通過物料表面進(jìn)行干燥。特點(diǎn)：設(shè)備簡單，適應(yīng)性強(qiáng)，但勞動(dòng)強(qiáng)度高，干燥速度慢，熱量消耗大。

B、噴霧干燥器：設(shè)備構(gòu)造與操作噴霧制粒相同。蒸發(fā)面積大，干燥時(shí)間非常短，對熱敏性物料非常適合。干燥制品多為松脆的空心顆粒，溶解性好。

C、流化床干燥器：使熱空氣自下而上通過松散的粒狀或粉狀物料層形成流化狀態(tài)而進(jìn)行干燥，也叫沸騰干燥器。特點(diǎn)：構(gòu)造簡單，操作方便，顆粒與熱氣流相對運(yùn)動(dòng)激烈，接觸面積大，干燥速度快，適宜于熱敏性物料。立式流化床干燥器適用于片劑顆粒的干燥，相對細(xì)粉多些，壓片效果好。臥式流化床干燥器適用于顆粒劑顆粒的干燥，效果好。